Discovery Studio官方教程（Help-Tutorials）从蛋白质配体复合体产生相互作用药效团

目的：通过此教程，了解Discovery Studio中从蛋白复合体的非键相互作用创建药效团

所需功能和模块：Discovery Studio Client，DS Interaction Pharmacophore Generation

介绍

相互作用药效团生成协议从受体-配体复合物生成一组选择性药效团模型。模型是根据受体-配体相互作用的特征生成的。与它的前身相比，它使用了新的药效团特征类型，这更符合现代对非键相互作用的理解。它自动生成一组药效团模型，然后用于快速药效团搜索和配体映射到蛋白质活性位点。

在药效团产生的早期，药效团特征是在配体中心的视角下定义的，尽管用户获得了修改和自定义特征定义的能力，但多年来这一观点并没有显著改变。在Discovery Studio 2020中，对非键相互作用的定义进行了更新和改进，以更好地表示蛋白质和配体之间潜在相互作用的丰富和复杂性。

相互作用药效团生成协议从受体-配体复合物生成一组选择性药效团模型。模型是根据受体-配体相互作用的特征生成的。与它的前身相比，它使用了新的药效团特征类型，这更符合现代对非键相互作用的理解。它自动生成一组药效团模型，然后用于快速药效团搜索和配体映射到蛋白质活性位点。

本教程中使用的蛋白质复合物是丝氨酸/苏氨酸激酶B-Raf蛋白，它在调节MAP激酶/ERK信号通路中发挥作用，该信号通路影响细胞分裂、分化和分泌。该基因突变是黑色素瘤中最常被发现的致癌突变，也被发现于各种其他癌症中，包括非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、毛细胞白血病和肺腺癌。

本教程中的活性和非活性配体来自BRAF数据集的Useful Decoys数据库。通过去除名称和结构重复的配体，制备了DUD-E配体。为了缩短本教程的运行时间，我们使用了Find DiverseMolecules程序，从近10000个BRAF诱饵中选择了150个非活性配体的不同子集。

生成相互作用药效团

1. 打开文件， Samples | Tutorials | Pharmacophore | 3d4q_complex.dsv, braf_actives.sd, 和 braf_decoys.sd 

2. 打开程序，Interaction Pharmacophore Generation.按照下图进行配置，其他参数保持默认就好。输入受体应该是这样的。

要使受体和配体分开。

你现在可以看到经过验证的药效团的详细报告，以及一个含有蛋白质、配体和生成的10个药效团的3D窗口。

报告的第一部分列出了生成的药效团，报告了特征的数量和特征类型。这10个药效团包括5个有6个特征的药效团和5个各有5个特征的药效团。

注意，算法已经确定了蛋白质和配体之间的18种非键相互作用。报告的下一部分显示了每个药效团在从活性和诱骗数据集中映射配体的性能。其中Pharmacophore 7的总体AUC ROC最好，敏感性最高，特异性合理。该模型映射了152个可能的活动中的83个，同时也拟合了150个诱饵中的15个假阳性。如果减少假阳性是你的项目的关键，那么Pharmacophore 2可能是首选的，即使它只映射到29个活性配体。报告下一节的ROC曲线表明，使用这些验证数据集，药效团的筛选性能被认为很差。

滚动到报告的底部，可以看到生成的药效团的另一个列表，其中报告了特征的数量和特征类型。这10个药效团包括5个有6个特征的药效团和5个各有5个特征的药效团。

修改参数，提高性能

把Maximum Features 参数从 6改为 4。运行结束后，打开结果后，这将打开结果验证药效团的报告。验证表和ROC曲线显示了筛选性能的提高。药效团5可以映射152种活性中的134种，从而获得更好的敏感性。通过对150个诱饵中的27个假阳性进行模型拟合，特异性仅略有降低，总体AUC ROC也有所提高。

您现在可以自己确定生成的药效团中哪个适合您的筛选或分析目标，并将其作为在搜索、筛选和分析工具面板上找到的协议之一的输入。

本课程到此结束。