Discovery Studio官方教程-使用MMPs识别生物活性(二)

蓝图技术网 2022-11-23 23:11:40 37阅读 0评论

Discovery Studio官方教程-使用MMPs识别生物活性(二) 第1张

所需功能和模块:Discovery Studio Client, DS QSAR.

所需数据文件:p450_2d6_chembl1614110.sd.

所需时间:10分钟

介绍

药物化学家的大量时间可能花费到先导化合物优化的过程,优化过程中需在活性、脱靶作用、毒性、药代动力学之间达到平衡,为了寻找最大的机会使先导化合物进入后续的药物发现的渠道中。构效关系(SAR),是连接化学结构和分子性质的桥梁,广泛的用于决定合成那个活性类似物。SAR研究的焦点并不总是增加生物活性,有时也可以应用现有的具有生物活性数据化合物来获得具有较好药代动力学性质的类似物。

在大型混合的数据库中,通过识别结构倾向,使用MMPs的方法能辅助优化非活性相关的性质。本教程中,利用Analyze Activity Effects using MMPs…工具,通过识别所有可能的MMPs和对相同的转换进行聚类,来识别数据库中的结构倾向。转换的频率表明了结构转换引起性质改变的可能性,极值可能表明避开常规倾向的潜在途径。

本教程中,包含各种配体的细胞色素P450 2D6(CYP2D6)抑制剂数据库用来研究结构倾向,指导分子设计,辅助先导化合物优化过程。CYP2D6是含血红素酶家族中的一员,在药物代谢中起着重要的作用,了解CYP2D6代谢可以提高药物的活性,避免或最小化抑制代谢。

本教程中,你能了解到在哪里的转化能增加或减少活性,和哪里转换对活性没有影响。

使用MMPs分析活性变化

CYP2D6配体可以在ChEMBL数据库下载(http://www.ebi.ac.uk/chembidb/),并且含有生物活性数据。配体通过去除盐离子和保存最大的片段进行处理,去除重复的配体。

打开Samples | Tutorials | QSAR | p450_2d6_chembl1614110.sd文件

展开Small Molecules | Study SAR工具面板,点击Analyze Activity Effects Using MMPs…打开

Input Ligands设置为bindingdb_cdk2:All

Activity Property设置为pIC50.

Activity Change Threshold设置为2

点击Run运行

Discovery Studio官方教程-使用MMPs识别生物活性(二) 第2张

本次作业运行小于1分钟,在作业浏览窗口报道产生16093个已经被识别的MMPs。

在作业浏览区展开Summary

报道了CYP2D6数据库共产生16093个MMPs,并且含有527个不同的转换。

在作业浏览窗口展开Results,点击View Results。

转换报告页面由四部分组成,Most Frequent列表含有15个出现频率最高的MMP转换。SMILES表示转换虚拟的图像的表述。颜色表示转换频率导致活性的改变,其中绿色表示增加,红色表示减少,黄色表示不变。

Discovery Studio官方教程-使用MMPs识别生物活性(二) 第3张

打开Most Frequently Change Activity窗口

这个窗口列举了15个频率最高的转换,这些转化导致的活性变化在两个数量级以上。

Discovery Studio官方教程-使用MMPs识别生物活性(二) 第4张

打开第1个转换C(=O)c1cnccn1 >> S(=O)(=O)c1ccccc1,打开一个数据窗口,双击MMPEffect栏,同时打开分子窗口。

暗橘色的原子表示转换的位置,所有的这些转换都包含甾类脂化合物。观察Activity Change一栏,有的化合物MMP效应减少,Activity Change为-2.7,有的化合物MMP效应增加,Activity Change为2.4,有的化合物MMP效应为中性,即Activity Change在2和-2之间。

Discovery Studio官方教程-使用MMPs识别生物活性(二) 第5张

回到Transformations 总结栏,打开Most Frequently Do Not Change Activity一栏

此栏列举了15个转换频率最大的导致活性改变小于两个数量级。

Discovery Studio官方教程-使用MMPs识别生物活性(二) 第6张

打开All Transformations一栏

这个窗口总结了所有的已经识别的转换。注意到527个可能的转换中仅仅300个显示在窗口中。但显示所有可能的结果时,最大转换的数目可能减少。你可以通过以上的分析,通过频率和MMP效应(中性,增大或减少)来分析所有转换。

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